Аспергиллез что это и чем опасен

Аспергиллез – это заболевание дыхательных путей путем заражения грибами одноименного рода Aspergillus. Аспергиллы окружают нас в быту, в виде белой или зеленой плесени деревьях, стенах отсыревших построек, на овощах и фруктах. Но больше всего скопления этих грибков в душных, непроветриваемых помещениях. Заражение человека происходит путем вдыхания.

Идентификация грибов рода Aspergillus

Грибы рода Aspergillus относятся к классу сумчатых грибов (Ascomycetes), семейству Aspergillaceae, являются гиалогифомицетами или, точнее, лейкогифомицетами. Таксономия Aspergillus, как и у многих других грибов, определяется не по физиологическим, биохимическим особенностям и генетической характеристике, часто используемой для классификации бактерий, а прежде всего по морфологическим признакам.

В частности, в основу дифференциации аспергиллов на виды положены форма и строение конидий, тип конидиогенеза, характер пигментации и цвет колоний. Учитывая, что у большинства видов аспергиллов пока не известен половой цикл развития, на практике изучают их вегетативное размножение за счёт участков мицелия и его ветвления и репродуктивное размножение за счёт специализированных клеток – конидий, возникающих на конидиеносцах или конидиофорах.

Существенно, что патогенными являются аспергиллы в анаморфном состоянии; в большинстве случаев на применяемых в лабораторных условиях средах (агар Сабуро, сусло-агар и др.) аспергиллы вырастают в анаморфном состоянии [26]. В тканевых срезах аспергиллы обычно представлены в форме гиалиновых нитей с параллельными клеточными стенками и четкими регулярными септами; диаметр нитей мицелия составляет от 3 до 6 мкм. Нити ветвятся дихотомически под острым углом [12].

Факторы патогенности грибов рода Aspergillus

Взаимодействие патогенных аспергиллов с восприимчивым макроорганизмом, ведущее к развитию аспергиллеза, обусловлено наличием у грибов таких свойств, как адгезия к эпителиальным клеткам, способность к их колонизации, пенетрация через эпителий, инвазия в подлежащие ткани, а также способность противостоять факторам неспецифической и специфической защиты организма (агрессия).

Патогенность Aspergillus spp. связана с их гетеротрофностью и синтезом разнообразных ферментов: амилолитических, протеолитических, липолитических, и ферментов, разрушающих роговое покрытие (хитин, кератин), что способствует заселению ими самых разнообразных органических субстратов и активной колонизации живых организмов [22]. Факторами патогенности аспергилл являются также эластазы, способные разрушать эластические волокна легких при глубоком аспергиллезе [26].

Колонизация эпителиальных тканей аспергиллами во многом зависит от присутствия в культуре бактерий, нередко проявляющих антагонистические свойства в отношении грибов. Интересными в этом плане явились результаты микологических исследований авторов данной статьи.

У ряда обследованных пациентов с отомикозом, основным возбудителем которого является A. niger, в монокультуре A. niger был обнаружен в 23 случаях, в микст-культуре с эпидермальным стафилококком – в 25 случаях и в одном – в ассоциации с синегнойной палочкой Pseudomonas аureginosa, являющейся одним из наиболее частых возбудителей отитов, сходных по клиническим признакам с отомикозами.

Совместное культивирование A. niger и P. aureginosa позволило выявить штаммы A. niger, с антагонистическими свойствами по отношению к Р. аeruginosa, что подтверждает особую роль взаимоотношений грибов с бактериобиотой в патогенезе аспергиллеза.

Согласно данным литературы, патогенез грибковых инфекций во многом обусловлен особенностями строения клеточной стенки микромицета, в состав которой входит хитин. Так, для изолята гриба A. fumigatus Af 5517 было показано, что усиление синтеза хитина, сопряженное с увеличением диаметра гиф, ведет к снижению темпов роста гриба (in vitro). Наряду с этим, увеличение толщины хитиновой прослойки коррелировало со снижением вирулентности этого изолята в экспериментах in vivo на мышах с нейтропенией, что указывает на важную регуляторную роль клеточной стенки в проявлении грибной инфекции.

Среди патогенных чаще отмечаются термофильные виды аспергилл, способные расти и развиваться при 37°C и более высоких температурах.

Одним из критериев оценки термотолерантности является эффективность прорастания спор и темп роста гиф как первый шаг в формировании новых колоний. Помимо ферментов, патологическое действие на организм человека и животных оказывают вторичные метаболиты аспергилл – антибиотики и токсины. Например, грибам А. flavus наряду с другими (А. parasiticus, A. glaucus, A. niger) присуща способность синтезировать афлатоксины, которые оказывают мутагенное, канцерогенное, гепатотоксическое и другие действия на макроорганизм, внося вклад в развитие аспергиллеза и аспергиллотоксикоза.

Для раскрытия патогенности аспергилл важно учитывать микогенную аллергию. Грибные споры, а чаще всего конидии. при воздействии на кожу и слизистые оболочки людей вызывают симптомы типа сенной лихорадки, отчасти совпадающие с астматическими. В настоящее время у Aspergillus зарегистрированы аллергены, количество которых отличается в зависимости от вида.

Так, у А. fumigatus известно 19 аллергенов, у А. niger – 4, у А. flavus – 1, и А. oryzae – 2 аллергена. Показатели частоты сенсибилизации к грибам варьируют в широких пределах (от 2 до 60 %) в зависимости от количества грибов (in vivo), их качественных характеристик (вегетативные клетки, споры), фазового состояния (дрожжевая или мицелиальная форма) и принадлежности пациента к группе риска развития микогенной аллергии [26].

Таким образом, патогенность грибов рода Aspergillus определяется как условиями, создающимися в организме человека, так и фундаментальными физиолого-биохимическими свойствами грибов.

Эпидемиология и клинические проявления поверхностных аспергиллезов

Активное изучение поверхностных аспергиллезов диктуется необходимостью остановки их распространения инфекций. Результаты исследований более 300000 пациентов с микозами показали, что наиболее массовыми в настоящее время являются поверхностные аспергиллезы. Полученные за минувшие 8 лет (2005 – 2012 годы) представления о преимущественной локализации поверхностных аспергиллезов показали, что на первое место вышли поражения кожи стоп (39,5 на 1000), второе место заняли поражения ногтей (2,9 на 1000) и); на третьей позиции были случаи поражения волос (0,1 на 1000 пациентов).

Аспергиллез стоп, легче поддающийся лечению, но часто игнорируемый пациентами и предшествующий онихомикозу, представляет собой наиболее часто и стабильно встречаемую форму микотической инфекции. В последние годы клинические особенности поверхностных аспергиллезов характеризуются возрастанием атипичных случаев плесневых поражений ногтей, развитием их на фоне различных сопутствующих заболеваний, в первую очередь иммунодефицитных состояний и эндокринных болезней. Большинство больных (77,5 %) страдает заболеванием ногтей. Поражения кожи с преимущественным вовлечением кожи стоп составили 18,7 %, поражения волосистой части головы – 0,21 % [38].

Лечебно-профилактические мероприятия при поверхностном аспергиллезе

Главной целью лечебно-профилактических мероприятий при аспергиллезе кожи и ее придатков должно стать своевременное выявление инфекции на ранних стадиях и полномасштабное лечение выявленных больных как единственного источника распространения главных форм дерматофитии. Эти мероприятия составляют необходимое условие для предотвращения роста массовой заболеваемости.

В лечении наиболее частой патологии – онихомикозов – используется весь спектр современных противогрибковых средств. Одним из достижений современной клинической микологии является разработка индекса тяжести онихомикоза (КИОТОС), позволяющего оценить течение болезни, отразить это на шкале оценки тяжести и рекомендовать схему и длительность лечения, адекватную значению индекса.

Индекс КИОТОС широко используется в мировой практике при проведении крупных исследований сравнительной эффективности лечения онихомикозов. Описание индекса и его расчетные устройства переведены на 9 иностранных языков и в настоящее время доступны on-line на сайте http://onychoindex.com . Основной проблемой, ставшей предпосылкой к созданию индекса, был неприемлемо высокий (от 15 %) уровень рецидивов онихомикоза после лечения, что может быть обусловлено выбором неверной схемы терапии.

Новые концепции лечения онихомикозов с применением лекарственных форм направленного действия и оптимизации путей их доставки к очагам грибковой инфекции заметно повысили эффективность терапии, сократили сроки лечения и позволили за период с 2005 по 2012 годы снизить заболеваемость онихомикозами в 3 раза.

Антимикотическая терапия поверхностного аспергиллеза

Для эффективности действия антимикотических средств немаловажную роль играет среда, окружающая грибы. Внешняя среда представляет собой источник не только пищи, но и неблагоприятных воздействий, ингибирующих обмен веществ грибной клетки (несбалансированность количества кислорода, воды, питательных веществ, токсические для клетки продукты метаболизма, неблагоприятные значения pH, температуры).

Для роста и развития плесневых грибов требуются также макро- и микроэлементы. К числу необходимых грибу микроэлементов относятся соли меди, являющиеся важной составной частью таких оксидаз, как лакказа (полифенолоксидаза), оксидаза аскорбиновой кислоты, оксидаза цитохрома a3, уратоксидаза, участвующих также в этапах восстановления нитратов.

Как известно, темноокрашенные грибы, к которым относятся аспергиллы, устойчивы к действию тяжелых металлов и способны к их накоплению, о чем свидетельствует активный рост Aspergillus в придорожных зонах и местах повышенного загрязнения ионами тяжелых металлов. Накопление тяжелых металлов может приводить к угнетению и даже гибели чувствительных микроорганизмов, или, наоборот, стимулировать развитие устойчивых видов, оказывая влияние на численность микроорганизмов в почве.

Нами показано, что ионы меди, добавленные в среду культивирования клинических штаммов A. niger, выделенных от больных отомикозами в Казанском НИИ эпидемиологии и микробиологии, снижают скорость роста и спорообразование микромицета. В зависимости от концентрации СuSO₄ в питательной среде изменялась чувствительность штаммов к антимикотическим препаратам (тербинафину и флуконазолу), а высокие концентрации ионов меди ингибировали липолитическую активность и незначительно влияли на амилолитическую активность аспергилл.

Мы установили, что ионы цинка также ингибируют липолитическую активность штаммов A. niger. Полученные данные позволяют обосновать возможности применения солей меди и цинка для создания перспективных антимикотических препаратов.

Обширный ряд лекарственных средств природного и синтетического происхождения, отличающихся по составу и химическому строению, рекомендуется сегодня для лечения аспергиллезов. Наиболее важными из них являются полиеновые антибиотики, азолы (синтетические препараты с более высокой избирательностью действия и меньшей токсичностью), аллиламины (синтетические препараты – тербинафин и нафтифин), и прочие средства, классификация которых представлена в работе [2].

Терапия современными органическими фунгицидами благодаря специфичности действия рекомендует их обычно в низких дозах во избежание токсических эффектов. Однако, универсально применимого и полностью нетоксичного фунгицида в настоящее время не существует. Поскольку грибы, как и млекопитающие, являются эукариотами, многие антимикотики проявляют токсичность для человека, поэтому по-прежнему остается актуальной проблема создания новых фунгицидов, мишенью действия которых могут служить структуры специфичные только для грибов (хитин, маннан-глюкановый комплекс и др.)

Аспергиллез ППН (придаточных пазух носа) О. инвазивный аспергиллез ППН характеризуется образованием участков омертвения (некроза) тканей в области проникновения аспергилл. Неинвазивный аспергиллез ППН проявляется в виде развития одностороннего образования (аспергиллемы). Аспергиллема может сохраняться в одной поре, не увеличиваясь, годами. Хронический субклинический инвазивный аспергиллез ППН имеет длительное течение.

Это фиброзирующее воспаление с переходом на мозг, кости черепа, глазницы. Вызывается чаще всего A.flavus. При хроническом насморке, аллергическом рините, полипах носа, особенно в содружестве с астмой следует искать грибковый синусит. При длительном течении возможно эрозивное поражение решетчатых костей черепа. Аспергиллез легких Аспергиллема легких представляет собой доброкачественную колонизацию, развивающуюся при наличии фоновых состояний. Морфологически она состоит из клубка аспергиллезных гиф, окруженного капсулой.

В случае проникновения грибков в легочную ткань развивается кровохарканье, связанное с повреждением сосудистой стенки вследствие ее прорастания и влияния токсинов. Рентгенологически аспергиллема имеет вид образования округлой формы, покрытого капсулой. Интенсивность затемнения аспергиллемы идентична жидкости. ПЦР положительна в 95% случаев.

Хронический некротический легочный аспергиллез (ХНЛА) – хроническая или подо. грибковая инфекция. По симптоматике занимает промежуточное положение между аспергиллемой и инвазивным аспергиллезом легких. ХНЛА наиболее сложная для установки диагноза форма аспергиллеза. Известно несколько форм ХНЛА: Местные инвазивные поражения бронхов с развитием бронхоэктазов, обтурации и некротического воспаления бронхов.

Мокрота зеленоватого или сероватого цвета. Один из примеров – аспергиллез культи бронха, образовавшейся после удаления легкого. Хронический диссеминированный аспергиллез. Развивается при вдыхании большого количества спор. Характеризуется резко очерченными участками некротического инвазивного воспаления. Хроническая деструктивная пневмония.

Другое название – псевдотуберкулез заболевание получило из-за сходства клинической и рентгенологической картины с туберкулезом. Образуются инфильтраты в верхних долях легких, определяемые рентгенологически.

Такие больные жалуются на кашель с мокротой, повышение температуры, снижение массы тела, кровохарканье. Симптомы интоксикации и лихорадки менее выражены, чем у пациентов с о. инвазивным поражением бронхов, легких. О. инвазивный аспергиллез развивается на фоне снижения иммунитета.

Характеризуется следующими клиническими признаками:

• повышение температуры туловища на фоне антибиотикотерапии;
• отрицательная рентгенологическая динамика в легких при лечении антибиотиками;
• боли в груди; кашель сухой или со скудным количеством мокроты, кровохарканье;
• при прослушивании легких с помощью фонендоскопа определяются хрипы, шум трения плевры (оболочки, выстилающей легкие и грудную клетку);
• сочетание с синуситом ППН, осложненным разрушением костной ткани, носовыми кровотечениями;
• рост культуры аспергилл при посеве отделяемого из полости носа, мокроты, крови; обнаружения мицелий грибов при микроскопии;

Формы о. легочного аспергиллеза:

1. геморрагический инфаркт;
2. некротизирующая пневмония;
3. эндобронхиальная инфекция.

Рентгенологически видны округлые очаговые тени, расположенные вблизи от плевры, вокруг которых определяется ореол (это отек, кровоизлияние вокруг очага поражения). Аспергиллез трахеи и бронхов Аспергиллезные трахеобронхиты – редкое проявление о. инвазивного аспергиллеза.

Сначала развивается обычное воспаление слизистой бронхов. Затем он переходит в фибринозный бронхит с обструкцией (закупоркой) просвета. Колонизация бронхов может предшествовать аспергиллезу легких.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) – патологическое состояние, определяемое сочетанием следующих критериев:

• астма, особенно гормонально-зависимая, муковисцидоз;
• инфильтраты легочной ткани; позитивные кожные пробы с антигеном A. fumigatus, определение антител к нему;
• увеличение эозинофилов в ОАК; наличие участков расширения бронхов (бронхоэктазов), с колонизацией аспергилл;
• рост культуры A. fumigatus при посеве материала из мокроты или промывных вод бронхов, полученных при бронхоскопии;
• понижение ЖЕЛ (жизненной емкости легких);
• повышение IgE (антител, отвечающих за развитие неспецифических аллергических реакций).

Особенности клинической картины в детском возрасте У детей чаще встречаются аллергические формы аспергиллеза, что связано с повышенной чувствительностью к аллергенам. Диагностируется заболевание, начиная с 3х летнего возраста, так как типичные аллергические реакции обычно проявляются именно с этого времени, когда уже сформирован иммунный ответ. Отмечается сочетание с бронхиальной астмой, аллергическими дерматитами, аденоидами. В клинике преобладают симптомы интоксикации, бронхоспазма, закупорки бронхов слизью.

Причины заболевания

Наиболее часто преморбидным фоном для развития аспергиллеза являются:

• применение системных кортикостероидных препаратов в дозе более 5 мг в сутки (при коллагенозах, включая анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, синдром Рейно), что приводит к дисфункции макрофагов и угнетению Т-лимфоцитов;
• цитостатическая химиотерапия, приводящая к нейтропении в крови (менее 0,5х109, при онкогематологических заболеваниях, трансплантации органов);
• длительный агранулоцитоз при лейкозах, апластическая анемия, хронический гранулематоз и др.;
• дисфункция гранулоцитов (хроническая гранулематозная болезнь, синдром Чедиак-Хигаши и др.);
• сахарный диабет;
• уменьшение клиренса грибковых спор при заболеваниях легких: хроническая обструктивная болезнь легких, муковисцидоз, бронхоэктазы и кисты легкого, нарушения легочной архитектоники (кистозная гипоплазия легкого, легочный фиброз), туберкулез, саркоидоз, гранулематозные болезни легких, состояния после резекции легкого и др.;
• хронический перитонеальный диализ (с развитием перитонита и последующей диссеминацией в другие органы);
• ожоговые раны, оперативные вмешательства, травмы;
• постановка венозных катетеров (с возможной местной контаминацией кожи), самоклеющихся повязок в области постановки катетеров; – алкоголизм с нарушением функции печени;
• кахексия и тяжелые хронические заболевания;
• злокачественные новообразования;
• интенсивная и длительная антибиотикотерапия;
• ВИЧ-инфицирование и СПИД;
• сочетание этих факторов.

По данным анализа аутопсий отмечается 14-кратное увеличение случаев инвазивных микотических процессов за последние 10 лет. Уровень смертности при инвазивном аспергиллезе легких составляет 86%. Все больные, не получавшие специфической терапии, погибли.

Обобщая все состояния, при которых определяются и/или играют роль аспергиллы, можно выделить носительство/колонизацию, инвазию и аллергическое состояние, при этом микосенсибилизация и аллергия могут приобретать доминирующий самостоятельный характер.

Для пациентов с дефектами иммунной системы аспергиллезное носительство/колонизация очень опасны и легко могут перейти в инвазию и диссеминацию. К группе риска развития микогенной аллергии относят лиц с бронхиальной астмой, хроническим бронхитом, особенно среди людей, связанных с грибами по роду профессиональной деятельности (птицеводов, животноводов, рабочих микробиологических предприятий, пекарей, работников аптек, библиотек, сборщиков грибов и др.).

Возбудитель

Грибы Aspergillus spp. имеют относительно низкий инвазивный потенциал, который не приводит к заболеванию у людей с нормальной иммунной защитой. Основная масса спор гриба, попадающая в организм, элиминируется за счет мукоцилиарного клиренса. Остатки спор и мицелия фагоцитируются альвеолярными макрофагами. Первичной задачей неспецифической системы иммунитета является контроль роста спор, что препятствует превращению патогена в инвазивную форму.

Это осуществляется, главным образом, за счет киллинга спор альвеолярными макрофагами и переваривания спор в фаголизосомах. Гифы гриба Aspergillus, слишком большие по размеру, не могут фагоцитироваться макрофагами. Макрофаги и способны повреждать стенки гифов, ограничивая их рост, но основную роль защиты организма играют нейтрофилы. Таким образом, в норме существует три основные линии защиты организма против инвазии организма грибами рода Aspergillus: мукоцилиарный клиренс, фагоцитоз и киллинг спор макрофагами, а также повреждение и элиминация гифов грибов нейтрофилами.

При нормальном функционировании врожденной системы иммунитета этих систем вполне достаточно для защиты организма от инвазии грибами. При нарушениях функции альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, споры гриба могут прорастать и формировать гифы, способные к инвазии.

В группу риска попадают люди с нейтропенией, со сниженной по различным причинам способностью фагоцитов продуцировать перекисные формы кислорода при нормальном уровне нейтрофилов, а также имеющие сниженную кислород-независимую функцию макрофагов. В этом случае возможно формирование адаптивного иммунного ответа, однако у части людей формируются различные по клиническим проявлениям заболевания.

Среди инвазивных аспергиллезных инфекций на первое место (90% поражений) следует поставить аспергиллез легких – тяжелое заболевание с первичным поражением легких и, нередко, придаточных пазух носа (у 5-10% больных), гортани, трахеи и бронхов, с возможной диссеминацией в кожу и внутренние органы.

В ЦНС распространяется в виде единичных/множественных абсцессов головного мозга, менингита, эпидурального абсцесса или субарахноидального кровотечения; отмечают также миокардит, перикардит, эндокардит, остеомиелит и дискит, перитонит, эзофагит; первичный аспергиллезный гранулематоз лимфоузлов, кожи и уха, эндофтальмит, аспергиллез наружного слухового прохода, мастоидит.

Кроме того, аспергиллы могут быть причиной возникновения бронхиальной астмы и аллергического бронхолегочного аспергиллеза, а также способствовать развитию экзогенного аллергического альвеолита, иногда сочетающегося с IgE-зависимой бронхиальной астмой (при работе с гнилым сеном, ячменем и др.).

Диагностика аспергиллеза легких

Ранними симптомами острого АЛ являются кашель (обычно сухой) и лихорадка. Возможно кровохарканье, одышка, затруднение дыхания – при значительном распространении процесса, а также могут поражаться придаточные пазухи носа, трахея, кости, головной мозг, сердце. Самым редким является поражение кожных покровов, оно встречается всего в 5% случаев. С

Современные методы диагностики аспергиллеза направлены на как можно более раннее выявление микотического процесса, так как это позволяет существенно повысить выживаемость. Высокоспецифичным методом исследования с высокой диагностической ценностью в отношении аспергиллеза является получение бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) с цитологическим и бактериологическим исследованиями и/или определением антигена методом ПЦР.

При постановке диагноза существенное значение придают копьютерному томографическому исследованию (КТ) или проводят рентген грудной клетки в двух проекциях.

Большое значение имеет определение аспергиллезного галактоманнана с помощью иммуноблотинга и иммуноферментного анализа (ИФА) в моче, крови, спинномозговой жидкости и бронхоальвеолярных смывах больных (для этого назначается ФБС), биопсия очагов поражения проводится с целью культуральной и гистологической диагностики, обязательна консультация отоларинголога – для исключения грибкового поражения ЛОР-органов.

В целом, определение антигена Aspergillus spp. в крови позволяет предполагать инвазивный процесс за 6 -13 дней до его клинических проявлений (т.е. до возникновения лихорадки) и начать терапию значительно раньше, чем в обычных случаях.

Лечение аспергиллеза легких

Лечение – включает основную антимикотическую терапию – Вориконазол (выпускается в формах для внутривенного (флаконы 200 мг) и перорального (таблетки 50 и 200 мг) применения), Амфотерицин-В (0,8-1,25 мг/кг/сутки), Итраконазол (Румикоз 400-600 мг в день), Каспофунгин (Кансидас 50-70 мг в\в в сутки). Также необходима коррекция иммунного статуса пациента.

Длительность лечения аспергиллеза строго не ограничена, поскольку эффект терапии, выражающийся в ликвидации лихорадки и положительной клинико-рентгенологической динамике, зависит от состояния иммунной системы, фоновых заболеваний, наличия mixt-инфекции (бактериально-грибковой). Продолжительность лечения индивидуальна и составляет от 14 дней до 12 месяцев. Однако еще раз следует повторить, что лечение должно быть индивидуализировано во всех случаях.

Следует помнить, что источником спор могут быть земля цветочных горшков, продукты питания (орехи, чай, черный перец, кофе и др.), старые журналы, книги, постельные принадлежности а также аппаратура искусственной вентиляции легких, системы кондиционирования и фильтрации воздуха, сырые помещения, погреба, места хранения муки.

Поэтому для иммунокомпроментированных лиц необходимо запрещение земляных, сельскохозяйственных работ, контактов с животными, ограничение пребывания в пыльных и влажных местах, запрещение потребления несвежих и заплесневелых продуктов, сыров и пр. Установлено, что больной аспергиллёзом не несёт угрозы другим людям, специфический иммунитет не приобретается, как следствие могут быть повторные эпизоды болезни.

Пациент должен находится под наблюдением пульмонолога, аллерголога – иммунолога, ЛОР — врача, врача компьютерной диагностики.

Противогрибковые препараты при аспергиллезе