Как лечить криптококкоз?

Дрожжеподобные грибы, рода Cryptoccocus, – результат заболевания Криптококкоз. При слабом иммунитете, особенно у ВИЧ-инфцированного человека, они провоцируют поражение легких. Сегодня разберем, как лечить криптококкоз, какие симптомы заражения и что является причиной столь серьезного заболевания, связанного с грибковыми инфекциями.

Эпидемиология криптококкоза

Грибы рода Cryptoccocus убиквитарны, они постоянно обнаруживаются во внешней среде. Вариант neoformans встречается преимущественно в Северной Америке, Европе и Японии. Вариант gatti распространен в Австралии, Вьетнаме, Таиланде, Камбодже, Непале, Центральной Америке. Грибы были выделены из молока, масла, различных овощей и фруктов, из воздуха помещений.

Считается, что основным источником инфицирования людей является помет голубей и обильно загрязненная их пометом почва. Заражение происходит аэрогенно путем вдыхания мелких дрожжевых клеток с частицами пыли, но при определенных условиях возможно заражение и через поврежденную кожу, слизистые оболочки, алиментарным путем.

Внутриутробная передача, а также передача от человека человеку не описаны.

Учитывая повсеместное распространение криптококка, принято считать, что инфицированию подвергаются практически все люди, но риск развития манифестных клинических форм очень мал.

Группами риска развития клинически выраженных форм болезни являются лица с различными иммунодефицитными состояниями.

Что вызывает криптококкоз?

Криптококкоз вызывается дрожжеподобными грибами рода Cryptoccocus, включающего в себя большое число видов, из которых только С. neoformans считается патогенным для человека. Хорошо растет на большинстве питательных сред, в широком температурном диапазоне от -20 °С до +37 °С. Возбудитель обладает значительной устойчивостью к факторам внешней среды, сохраняется в почве длительное время.

Существует две разновидности С. neoformans. В Европе и Северной Америке распространен С. neoformans var. neoformans, а в тропической и субтропической зонах – С. neoformans var. gatti. Оба варианта патогенны для человека.

У больных СПИДом преобладает С. neoformans var. neoformans (даже в тропических районах, где ранее был распространен только С. neoformans var. gatti, теперь у ВИЧ-инфицированных встречается преимущественно С. neoformans var. neoformans).

Дрожжевая фаза С. neoformans имеет сферическую, округлую или овальную форму, средний размер клеток от 8 мкм до 40 мкм, причем у одного и того же пациента могут выделяться как мелкие, так и крупные разновидности.

Возбудитель размножается почкованием.

Толстая стенка гриба окружена светопреломляющей мукополисахаридной капсулой, размеры которой варьируют от практически неопределяемой до толщины, равной двум диаметрам самой грибковой клетки. Описано явление филаментации С. neoformans в срезах тканей мозга и легких.

В культуре возможно образование мицелий и псевдомицелий. Совершенные формы имеют гифы, на которых образуется большое количество боковых и концевых базидий, из которых формируются гаплоидные базидиоспоры.

Наиболее часто встречаемой формой в тканях являются круглые, инкапсулированные клетки. Хотя возбудитель криптококкоза обладает способностью поражать все ткани организма, но в основном размножение происходит в ЦНС.

Существует несколько предположений, объясняющих нейротропизм этого паразита. Считается, что в сыворотке крови человека содержится антикриптококковый (по другим источникам более универсальный – фунгистатический) фактор, который отсутствует в спинно-мозговой жидкости.

Росту возбудителя также способствует наличие в высокой концентрации тиамина, глютаминовой кислоты, углеводов, в избытке присутствующих в спинно-мозговой жидкости. В ЦНС отсутствуют клеточные факторы иммунитета, играющие ведущую роль в ограничении роста грибковой флоры.

Однако основным фактором патогенности у криптококка является полисахаридная капсула, способствующая его внедрению, размножению и генерализации в инфицированном организме.

Кроме капсульных антигенов у возбудителя имеются соматические антигены, обладающие свойствами эндотоксина грамотрицательных бактерий. Следует отметить, что все антигены криптококков, несмотря на выраженное патогенное действие, обладают низкой иммуногенностью.

Патогенез криптококкоза

Входными воротами инфекции является дыхательный тракт. Аэрозоль, содержащий возбудителя (пыль, отделяемое со слизистых больного или носителя), попав в респираторный тракт, приводит к формированию в легких первичного очага, который у иммуносупрессивных лиц может явиться источником дальнейшей гематогенной диссеминации в органы и ткани.

Считается, что инфицирующими являются мелкие, бескапсульные, дрожжеподобные клетки диаметром менее 2 мкм, способные с током воздуха достигнуть альвеол.

Предполагается, что базидиоспоры вследствии их малого размера также могут считаться патогенными. В организм человека криптококки могут попасть также через поврежденную кожу, слизистые оболочки, ЖКТ. У иммунокомпетентньгх лиц болезнь протекает стерто, локально и спонтанно заканчивается санацией организма.

Фактором, способствующим развитию криптококковой инфекции, является врожденный или приобретенный иммунодефицит, в основном его клеточного звена.

У лиц с сохраненным иммунным статусом возбудитель криптококка, попав в легкие, персистирует там месяцами или годами и лишь при изменившихся условиях (иммуносупрессия) начинает размножаться и диссеминировать в организме, поражая различие ткани и органы. Косвенным доказательством данного положения служит высокая пораженность криптококкозом больных СПИДом.

Симптомы криптококкоза

Диссеминированная форма

Всеобъемлющее поражение организма грибком. Инфекция проникает в органы и системы:

• сердце;
• почки и надпочечники;
• мочеполовую и лимфатическую системы;
• органы зрения.

Основные симптомы:

• лихорадка и повышение температуры;
• головная боль;
• снижение остроты зрения;
• боль в груди;
• кашель с кровью и мокротой;
• тянущие боли в паху, затруднённое мочеиспускание.

Интенсивность и конкретные проявления зависят от органа, вовлечённого в воспалительный процесс. При тотальном поражении патогеном человек испытывает одновременно все симптомы.

В редких случаях у человека развиваются симптомы дерматологических поражений.

Легочная форма

Только у 50% инфицированных пациентов данная форма заболевания имеет клинические проявления.

Характерные симптомы появляются при глубокой грибковой инвазии следующим образом:

• лихорадочные состояния;
• сухой, частый кашель, иногда с кровью;
• высокая температура;
• боль за грудиной, усиливающаяся при кашле;
• головные и мышечные боли.

Основные симптомы данной формы напоминают бронхит или пневмонию. Лёгочный криптококкоз рассматривается специалистами как СПИД-маркер.

Менингеальная форма

Характерный признак менингеального криптококкоза – головная боль. Вначале она перемежающая, затем – не утихающая. Постепенно интенсивность боли усиливается, чаще всего локализуется она в лобной, реже – в височной части, очень редко – в затылке.

Постепенно начинает развиваться ригидность затылочных мышц, ухудшается зрения. Прогрессируя, микоз нарушает процессы жевания и глотания.

Криптококкоз головного мозга поражает всю нервную систему человека. Болезнь протекает в двух формах: менингит и менингоэнцефалит.

Клинические симптомы болезни следующие:

• затуманенное сознание с периодическими обмороками;
• изменение поведения, выраженная агрессивность;
• головные боли;
• депрессивные состояния;
• параличи лицевых нервов и глаз;
• судороги;
• тошнота, рвота;
• ухудшение зрения вплоть до полной слепоты.

Прогноз излечения при менингеальной форме неблагоприятный. Смерть заражённого пациента наступает через 4-6 месяцев, после предварительного впадения в кому или паралича дыхания.

Летальные исходы нередки даже при интенсивной терапии.

Подробнее о симптоматике

Симптомы криптококкоза определяются состоянием иммунной системы инфицированного. Среди манифестных форм различают хроническое течение инфекции у практически здоровых лиц (хронический рецидивирующий менингоэнцефалит) и острое, зачастую молниеносное течение у лиц с различными дефектами иммунной системы.

Течение инфекции у иммунокомпетентных лиц, как правило, стертое, симптомы криптококкоза неспецифичны – головные боли, вначале периодические, а затем постоянные, головокружение, тошнота, рвота, раздражительность, утомляемость, снижение памяти, психические расстройства. В результате повышения внутричерепного давления выявляются застойный диск зрительного нерва, симптомы менингизма.

За счет поражения черепномозговых нервов могут снизиться острота зрения, появиться диплопия, нейроретиниты, нистагм, анизокария, птоз, атрофия зрительного нерва, паралич лицевого нерва.

Температура может быть несколько повышена, но иногда отмечается стойкий субфебрилитет; бывают ночные поты, боли в грудной клетке. У здоровых лиц иногда возможны проявления со стороны дыхательного тракта – небольшой кашель, изредка с мокротой.

Во многих случаях заболевание самоэлиминируется, выявляясь в основном при профилактическом рентгенологическом исследовании в виде остаточных явлений в легких. У лиц без иммунодефицита возможно поражение кожных покровов при их повреждении.

В целом криптококковая инфекция у лиц с нормальным иммунным статусом протекает доброкачественно, заканчивается выздоровлением и оставляет после себя резидуальные изменения, особенно после менингоэнцефалита.

Течение криптококкоза у иммуносупрессированных лиц острое. Чаще всего заболевание криптококкоз начинается с явлений острого менингоэнцефалита с лихорадкой и быстрыми нарастающими признаками дисфункции мозга: апатия, атаксия, нарушение сознания, сомноленция, кома. Процесс быстро принимает генерализованный характер. У пациента быстро нарастают явления гипотензии, ацидоза с быстро нарастающим дисбалансом перфузионно-вентиляционных показателей, что связано с вторичным вовлечением в процесс интерстиция легких.

Иногда первичный очаг повреждения локализован в легких, в этом случае процесс начинается с появления тупых, ноющих болей в грудной клетке, кашля с мокротой и прожилками крови. Учитывая, что процесс охватывает интерстиций легочной ткани, на первый план выступает быстро нарастающая дыхательная недостаточность (тахипноэ, удушье, быстро нарастающий акроцианоз).

На рентгенограммах при легочном криптококкозе выявляются изолированных паренхиматозных инфильтратов, очень характерно появление изолированных инфильтратов в виде «монет», хорошо очерченных в средних или нижних долях легкого (2-7 см в диаметре).

Но могут встречаться и большие, нечеткие инфильтраты, зачастую напоминающие злокачественное поражение легких. Казеозные полости крайне редки и не характерны, но иногда встречаются мелкоочаговые распространенные поражения легких, напоминающие милиарный туберкулез. Вместе с тем для криптококкоза не характерна кальцификация, а также отсутствует фиброз.

У больных с генерализованной формой может поражаться кожа на лице, шее, туловище, конечностях в виде небольших папул, пустул, язвенно-вегетирующих очагов или язвенных дефектов, сходных с базалиомой кожи. Лимфоузлы не увеличены. При диссеминированных поражениях возможен занос криптококков в кости черепа, ребра, крупные трубчатые кости. В месте поражения выявляется припухлость и болезненность, могут появляться так называемые холодные абсцессы, как и при туберкулезе костей. При рентгеновском исследовании, как правило, визуализируются деструктивные очаговые изменения.

При диссеминированном криптококкозе возможно поражение надпочечников, миокарда, печени, почек, простаты.

Течение инфекции у больных ВИЧ отличается своеобразием. На долю криптококкоза ЦНС приходится от 60 до 90% всех случаев криптококкоза при ВИЧ. Поражение ЦНС разворачивается у больных ВИЧ на стадии СПИДа на фоне генерализованной формы криптококкоза. Температурная реакция редко превышает 39 °С, основной симптом – выраженная, изматывающая головная боль.

Быстро присоединяются симптомы криптококкоза: тошнота, рвота, судороги, гиперестезии (световые, слуховые, тактильные). Признаки менингита могут присутствовать, а могут и не выявляться. Клиника менингита сходна с клиникой бактериального менингита. При криптококкозе ЦНС процесс охватывает менингеальную оболочку, субарахноидальное пространство, периваскулярные участки, что характерно для менингоэнцефалита.

Отличительной чертой криптококкового менингоэнцефалита является характерная картина ликвора: он слабо мутный или кремового цвета и не носит гнойного характера, при наличии в нем большого количества криптококков может приобретать желеобразный характер.

В результате всех этих изменений в ликворе нарушается отток ликвора из желудочков в субарахноидальное пространство с развитием окклюзионной гидроцефалии и эпендиматита. Локализованное поражение ЦНС может иметь вид хорошо ограниченной гранулемы, напоминающей гумму.

Криптококкоз легких у больных с ВИЧ протекает со снижением массы тела, лихорадкой, кашлем, иногда с отделением скудной мокроты, диспноэ, появлением болей в грудной клетке, обусловленных вовлечением плевры.

Рентгенологически выявляются как одиночные, так и диффузные интерстициальные инфильтраты с поражением корней легкого и иногда наличием плеврального выпота. В случае диссеминированного криптококкоза легких развивается острая интерстициальная пневмония со скоплением криптококков в альвеолярном интерстиции.

Поражения кожи криптококком у больных с ВИЧ представлены пигментированными папулами, пустулами, язвенно-некротическими очагами. Поражения кожи носят как локальный, так и диффузный характер.

У пациентов с ВИЧ часто поражаются почки, причем процесс протекает бессимптомно, но может протекать по типу пиелонефрита с медуллярным некрозом почек. Причем после первичного лечения очагом персистирующей инфекции может стать предстательная железа.

Диагностика криптококкоза

Симптомы криптококкоза столь полиморфны, что дифференциальный диагноз приходится проводить в зависимости от локализации поражения, и необходимо помнить, что это заболевание может всего лишь отражать иммуносупрессивное состояние, обусловленное основным заболеванием или неблагоприятными факторами, приводящими к иммуносупрессии, или же оно может выступать как маркерное при ВИЧ-инфекции.

Криптококковый менингит дифференцируют с туберкулезным менингитом, вирусным менингоэнцефалитом, метастатическим процессом, менингитами различной микотической природы, бактериальными менингитами. Легочные поражения заставляют исключать опухоль легкого, метастазы злокачественных новообразований, туберкулез, саркому. Кожные поражения при криптококкозе из-за их непатогномоничности требуют исключения сифилиса, туберкулеза кожи, базальноклеточного рака кожи.

Поражение костей следует отличать от остеомиелита, периостита бактериальной или туберкулезной природы.

Диагностика криптококкоза основана на комплексе клинико-лабораторных данных. У больных с ВИЧ-инфекцией при развитии у них менингоэнцефалита и менингита всегда показано обследование на криптококкоз, т.к. именно этот возбудитель является одной из ведущих причин поражения ЦНС у этих больных.

Лабораторные методы диагностики включают в себя микроскопическое исследование окрашенных тушью препаратов спинно-мозговой жидкости, мокроты, гноя, другого биологического отделяемого и тканей организма. Возможно выявление антигена С. neoformans с помощью реакции латекс-агглютинации в этих же биологических средах.

Диагноз ставится при обнаружении почкующихся дрожжевых клеток, окруженных прозрачной капсулой при окраске тушью. Диагноз может быть подтвержден получением чистой культуры и идентификацией возбудителя, поскольку C.neoformans легко выделяется из крови больных СПИДом.

Центральная нервная система

Поскольку воспаление не обширно, лихорадка обычно не высокая или отсутствует, менингизм нехарактерен. У пациентов со СПИДом криптококковый менингит может протекать при минимальных симптомах или при их полном отсутствии, однако часто возникает головная боль и иногда медленно прогрессирующие изменения психического состояния.

Поскольку большинство симптомов криптококкового менингита являются следствием отека мозга, они обычно неспецифичны (например, головная боль, затуманенное зрение, помрачение сознания, депрессия, возбуждение, другие изменения в поведении). За исключением глазных или лицевых параличей, очаговые проявления редки и появляются относительно поздно в ходе прогрессирования заболевания. Слепота может развиться из-за отека мозга или непосредственного поражения зрительных трактов.

Легкие

Криптококковая легочная инфекция у многих пациентов протекает бессимптомно. Однако у тех, у кого развивается пневмония, обычно наблюдается кашель и другие неспецифические респираторные симптомы. Напротив, связанная со СПИДом криптококковая легочная инфекция может манифестировать как тяжелая, прогрессирующая пневмония с острой одышкой и рентгенологической картиной, указывающей на инфицирование Pneumocystis.

Дерматологические поражения могут проявиться в виде пустул, папул, узелков или неизъязвленных изменений кожи, которые иногда напоминают акне, контагиозного моллюска или карциному

ДИССЕМИНИРОВАННАЯ ФОРМА Прогрессирование именно этой формы патологии типично для людей с ослабленным иммунитетом. В этом случае микроорганизм «атакует»: лимфоузлы; надпочечники; почки; кости; сердце; глаза. У около 10% пациентов могут появляться высыпания на кожном покрове. Как правило, симптомы патологии выражены неярко.

Криптококковый менингит

• Криптогенный менингит: причина
• Криптококковый менингит: симптомы и диагностика
• Крипто менингит: лечение

Криптококковый менингит чаще всего развивается у больных с ослабленной иммунной системой, имеющих в анамнезе злокачественные новообразования, СПИД, сахарный диабет, уремию, гемобластоз и другие заболевания. В Юсуповской больнице оказывают услуги диагностики заболевания, консультации проводят высококвалифицированные врачи.

В состав больницы входят несколько клиник, в том числе реабилитационное отделение, стационар, диагностический центр. Диагностический центр Юсуповской больницы – это инновационное оборудование, современные технологии, высокоэффективная диагностическая помощь.

Криптогенный менингит: причина

Менингит этого типа может развиться у больного после длительного лечения большими дозами кортикостероидов, антибиотиков, цитостатиков и иммуносупрессоров, после трансплантации органов. Криптогенный менингит – это грибковое поражение мозговых оболочек, наиболее часто вызывается криптококком.

Криптококкоз поражает людей с ослабленной иммунной системой, заражение грибками происходит ингаляционно, возбудитель может длительное время находиться в легких в латентном состоянии. Именно легкие являются первичным очагом локализации возбудителя.

Грибковая инфекция активизируется при снижении функции иммунной системы, поражает органы и ткани больного. Криптококкоз может проходить бессимптомно, а может проявляться различными симптомами. Наиболее частой формой заболевания является церебральный криптококкоз – возбудитель поражает ЦНС через гематогенный путь. При попадании грибков в сосуды мозга происходит разрушение стенок кровеносных сосудов, нарушается микроциркуляция крови, развиваются очаговые поражения мозга, дистрофия нейронов.

Повышается проницаемость сосудов головного мозга, которая приводит к скоплению жидкости в веществе головного мозга. Аутопсия показывает серозно-продуктивный менингит с множественными мелкими кровоизлияниями в твердую и мягкую оболочки мозга. На поверхности мозговых оболочек отмечается скопление грибков. Патологический процесс нередко захватывает базальную поверхность, приводит к развитию отека головного мозга и смерти.

Криптококковый менингит: симптомы и диагностика

Наиболее частые жалобы больных – это сильная головная боль, высокая температура, которая может подниматься до 40⁰С, тошнота, менингеальные симптомы в большинстве случаев отсутствуют. Очень редко у больного бывают судороги, нарушение сознания.

Выраженные симптомы присущи более тяжелым и поздним стадиям развития криптококкового менингита. При криптококковом менингите в ликворе отмечается прогрессирующее снижение уровня глюкозы, повышение уровня белка, анализ ликвора показывает слабо выраженные воспалительные изменения.

Исследования при подозрении на криптококковый менингит проводятся с помощью анализа СМЖ.

Окрашенные клетки криптококка имеют эллипсоидную или круглую форму, хорошо окрашиваются по методу Моури – это позволяет визуализировать возбудителя. Дальнейшие исследования для подтверждения диагноза позволяют получить дополнительные данные о тяжести повреждения вещества головного мозга, состоянии коры головного мозга, наличии гидроцефалии, других нарушений ЦНС.

Крипто менингит: лечение

Для лечения криптококкового менингита применяют антимикотические (противогрибковые) препараты. Действие антимикотического препарата основано на нарушении образования белка после встраивания в рибонуклеиновую кислоту возбудителя заболевания. Препарат подавляет синтез ДНК грибков, активность тимидилатсинтетазы.

Препараты с фунгистатическим действием образуют в мембране клетки грибка поры, нарушают клеточную структуру и вызывают гибель возбудителя. Комбинированная антимикотическая терапия позволяет отсрочить развитие резистентности грибков к препаратам.

В зависимости от тяжести состояния пациента, наличия сопутствующих заболеваний, врач назначает лечение: проводится этиотропная терапия, корректируется внутричерепное давление, чтобы избежать развития отека мозга.

Диагностика криптококкового менингита затруднена, часто менингит этого типа диагностируется на поздних стадиях из-за отсутствия выраженных менингеальных симптомов.

При своевременном лечении криптококкового менингита можно избежать развития тяжелых осложнений. К группе риска поражения криптококкозом относятся переболевшие тяжелыми заболеваниями люди, длительно принимающие определенные группы препаратов, больные СПИДом, злокачественными заболеваниями.

Появление таких симптомов, как постоянная головная боль, слабость, тошнота может быть первым признаком заболевания. В Юсуповской больнице дают консультации врачи-неврологи, терапевты и другие специалисты. Лечение тяжелых больных проводится в отделении интенсивной терапии. После болезни пациенты могут пройти восстановление в реабилитационном центре.

Лечение криптококкоза

При развитии криптококкового менингита у лиц без ВИЧ-инфекции рекомендуется амфотерицин В в/в 0,7-1,0 мг/кг 1 раз в сутки в сочетании с флуцитозином в/в 25 мг/кг 4 раза в сутки – 2 недели, затем флюконазол внутрь 0,4 г 1 раз в сутки – 10 недель.

Далее назначается поддерживающая терапия флюконазолом внутрь 6-12 месяцев по 0,2-0,4 г 1 раз в сутки или интраконазолом внутрь по 0,2 г 2 раза в сутки или амфотерицином В в/в 1 мг/кг 1-3 раза в неделю.

На фоне ВИЧ-инфекции назначают: амфотерицин В в/в 0,7-1,0 мг/кг 1 раз в сутки в сочетании с флуцитозином в/в 25 мг/кг 4 раза в сутки – 3 недели, затем назначают флуконазол внутрь по 0,4 г 1 раз в сутки – 10 недель, далее используется поддерживающее лечение криптококкоза флюконазолом внутрь по 0,2 г 1 раз в сутки пожизненно.

Легочный криптококкоз без ВИЧ-инфекции лечится флюконазолом внутрь по 0,2-0,4 г 1 раз в сутки на протяжении 3-6 месяцев. В случае легочного криптококкоза на фоне ВИЧ-инфекции показан флюконазол внутрь по 0,2-0,4 г 1 раз в сутки или итраконазол внутрь по 0,2 г 2 раза в сутки пожизненно.

Осложнения

Жизнедеятельность криптококков в организме может негативно повлиять на органы и системы. Возможны следующие последствия:

• лёгочная недостаточность вплоть до отёка;
• нарушение работы сердечно-сосудистой системы;
• образование выраженных рубцов на коже конечностей.

Профилактика

Специфической профилактики криптококкоза, дающей стопроцентную защиту от грибка, не существует, поскольку вакцина против этой болезни пока не разработана. В этой ситуации защитой от заражения может служить исключительно возможное предупреждение проникновения грибка в организм и укрепление иммунитета.

Людям, не страдающим ВИЧ, достаточно укреплять здоровье физическими упражнениями, закаливанием, правильным питанием. Такие не специфические меры помогут организму избавиться от спор инфекции даже при случайном заражении.

Для пациентов, страдающих ВИЧ, встреча с грибком может оказаться фатальной, поэтому им стоит обезопасить себя, ограничив нахождение в потенциальных местах распространения инфекции.

ВИЧ-больным и всем людям со слабым здоровьем стоит придерживаться следующих правил:

• отказаться от выполнения сельхозработ;
• не контактировать с птицей, особенно избегать мест скопления голубей;
• для профилактики принимать “Флуконазол”(200 мг раз в сутки).

При подозрении на заражение необходимо пройти диагностическое обследование у врачей-инфекционистов и начать лечение.

ВАЖНО! ВИЧ-инфицированным пациентам “Флуконазол” рекомендуется принимать пожизненно.

Криптококкоз – опасное инфекционное заболевание с хроническим течением, способное нанести непоправимый вред коже, ЦНС, лёгким, мышцам. Устрашающие фото пациентов, заражённых кожной формой заболевания, должны заставить задуматься о профилактике заражения этим опасным грибком.